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Composición
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Nombre
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Cargo
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Institución
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Olga Vera Puente
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Investigadora Principal Junior
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FIBHULP
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Javier de Castro Carpeño
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Jefe de Sección de Oncología
Profesor Asociado
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Hospital Universitario La Paz
Universidad Autónoma de Madrid
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Ana Arauzo Cabrera
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Investigadora Predoctoral
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FIBHULP
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Miranda Burdiel Herencia
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Investigadora Predoctoral
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Universidad Autónoma de Madrid
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Patricia Cruz Castellanos
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Facultativo Especialista de Área en Oncología Médica
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Hospital Universitario La Paz
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Lucía de Dios Blázquez
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Bioinfórmática
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FIBHULP
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María Dolores Diestro Tejeda
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Facultativo Especialista de Área en Ginecología y Obstetricia. Unidad de Ginecología Oncológica
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Hospital Universitario La Paz
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María Isabel Esteban Rodríguez
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Facultativo Especialista de Área en Anatomía Patológica
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Hospital Universitario La Paz
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Álvaro García Guede
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Investigador Predoctoral
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FIBHULP
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Laura Gutiérrez Sainz
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Facultativo Especialista de Área en Oncología Médica
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Hospital Universitario La Paz
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Cristina Manguán García
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Técnico de Laboratorio
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IIB "Alberto Sols"
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Lucía Martín Fernández
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Investigadora Predoctoral
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FIBHULP
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Rocío Moreno Velasco
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Técnico de Laboratorio
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FIBHULP
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Olga Pernía Arias
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Investigadora Predoctoral
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Universidad Autónoma de Madrid
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Carlos Rodríguez Antolín
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Bioinformático
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FIBHULP
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Rocío Rosas Alonso
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Facultativo Especialista de Área en Bioquímica Clínica
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Hospital Universitario La Paz
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Julia Villamayor Sánchez
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Facultativo Especialista de Área en Oncología Médica
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Hospital Universitario La Paz
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Paloma Nerea Yubero Delgado
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Técnico Auxiliar en Enfermería
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FIBHULP
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Objetivo Estratégico
Los mecanismos genéticos y epigenéticos juegan un papel importante en la progresión tumoral y el desarrollo de resistencia al tratamiento. La naturaleza dinámica de los tumores y su capacidad de adaptarse y resistir las terapias plantean desafíos críticos en la práctica clínica. En nuestra investigación, hemos empleado diversas estrategias para abordar estos desafíos. En primer lugar, nos hemos centrado en la identificación de nuevos marcadores a lo largo del curso del cáncer de pulmón, con el objetivo de descubrir indicadores cruciales de la evolución de la enfermedad. Además, hemos seguido varios enfoques para identificar dianas específicas implicadas en la respuesta a los fármacos, tratando de mejorar la eficacia del tratamiento. Nuestras investigaciones han trascendido el ámbito de la teoría, extendiéndose al ámbito de la práctica clínica a través del análisis minucioso de muestras humanas. Es a través de este examen granular que hemos desentrañado las alteraciones que ocurren a nivel individual del paciente. Además, hemos identificado con éxito cambios epigenéticos en genes supresores de tumores que están fuertemente asociados con la resistencia a los fármacos. Asimismo, hemos avanzado significativamente en la comprensión del papel de los reguladores epigenéticos en el cáncer de pulmón y el melanoma, especialmente en el contexto del estrés oxidativo. Estos hallazgos arrojan luz sobre nuevas vías para las intervenciones terapéuticas y proporcionan valiosas perspectivas sobre la compleja interacción entre los factores genéticos, epigenéticos y ambientales en la progresión y la resistencia al tratamiento del cáncer.
Mediante la aplicación de técnicas genómicas, transcriptómicas y de reactivación de la expresión, hemos avanzado significativamente en la identificación de una amplia gama de biomarcadores, incluyendo genes y microARN. Estos biomarcadores tienen un enorme potencial para el diagnóstico no invasivo del cáncer, especialmente en el contexto del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM). Nuestra investigación pionera ha demostrado la eficacia de la biopsia líquida como un método fiable para detectar estos biomarcadores, ofreciendo una vía prometedora para la detección y el diagnóstico precoz del cáncer de pulmón. Además, hemos centrado nuestra atención en evaluar a los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) para establecer la presencia de cáncer de pulmón en estadio temprano. Al aprovechar estas técnicas avanzadas, hemos desentrañado con éxito las complejas alteraciones transcriptómicas a nivel de miARN que ocurren durante el establecimiento del cáncer de pulmón en los pacientes con EPOC. Estos hallazgos innovadores no solo tienen un gran potencial para mejorar la precisión y la eficiencia del diagnóstico del cáncer, sino que también abren el camino para enfoques de tratamiento personalizados que pueden mejorar potencialmente los resultados de los pacientes.
Líneas de investigación
1. Identificación de biomarcadores epigenéticos predictivos en la aparición de resistencia al tratamiento en tumores sólidos. Dentro de los marcadores oncológicos, los de uso predictivo son los más necesarios para ayudar a dirigir las terapias, ya que la gran mayoría de los pacientes se diagnostican cuando el tumor necesita ser tratado. Los compuestos derivados del platino son el tratamiento estándar para tumores de alta incidencia como los de pulmón, ovario y recto, por lo que el hecho de encontrar marcadores de respuesta a su uso permitiría la selección de pacientes, optimizando el tratamiento y los costes sanitarios asociados.
1.1- Cáncer de pulmón: En esta línea hemos identificado la metilación del promotor del gen IGFBP3, cuyo silenciamiento epigenético está relacionado con la resistencia al platino, extendiendo su validación a cohortes de pacientes con cáncer de pulmón susceptibles de beneficiarse de su uso. Además, se está probando la eficacia de este biomarcador en biopsia líquida como prueba no invasiva. Esta línea de investigación ha dado lugar a tres publicaciones concatenadas (Oncogene 2010 PMID: 20023704, Oncogene 2013 PMID: 22543588, Epigenetics 2014 PMID: 25482372) y una patente en fase de explotación conjunta con una empresa biotecnológica española que ha licenciado dicha patente. Esta patente ha pasado una Compra Pública Precomercial en el SERGAS y su validación en fases nacionales ha contado con el apoyo de dos proyectos RETOS concatenados.
1.2. Tumores Cerebrales: Respecto a nuestra línea con tumores cerebrales, valoramos el estado de metilación del gen MGMT en gliobastomas, como tarea asistencial e investigadora desde el año 2014 en nuestro laboratorio, desarrollando tecnología avanzada de alta sensibilidad para su detección en biopsia líquida. Los datos obtenidos hasta la fecha en mas de 200 pacientes en un ensayo prospectivo ha dado lugar a una reciente publicación (Clinical epigenetics 2021 PMID: 33750464).
1.3. Cáncer de Ovario: Así mismo tenemos una línea abierta en cáncer de ovario, en la que hemos publicado un artículo reciente (Clinial Epigenetics 2021 PMID: 34454589) y nos ha permitido participar como lideres de work package en un proyecto Europeo Transcan liderado por Italia, que acaba de pasar positivamente la primera ronda de evaluación.
1.4. Melanoma: En esta línea emergente, nos estamos centrando en la caracterización del papel oncogénico de MAFG en la respuesta a la inmunoterapia en el melanoma. La Dra. Olga Vera, recientemente se ha incorporado al grupo como investigadora postdoctoral Sara Borrell para liderar esta línea. Estudios previos de Olga han identificado a MAFG como un potencial oncogén en el melanoma y con posibles aplicaciones terapéuticas. La finalización exitosa de nuestro estudio avanzará significativamente en nuestra comprensión del papel de MAFG en el melanoma, determinará nuevas dianas terapéuticas y abrirá nuevas líneas de investigación centradas en diseccionar el papel oncogénico de MAFG.
2. Estudio de los mecanismos moleculares subyacentes a la resistencia simultánea al platino en cáncer, a través de la regulación epigenética de ARNs no codificantes reguladores. En esta línea, se estudian los cambios en la expresión de microRNAs y lncRNAs en líneas celulares humanas de NSCLC y cáncer de ovario sensibles y resistentes al platino establecidas en nuestro grupo de investigación.Hemos identificado 7 microRNAs cuya expresión parece estar bajo regulación epigenética.Uno de ellos bajo regulación epigenética de su región reguladora (miRNA-7) como potencial biomarcador predictivo de respuesta a platino en cáncer de ovario en términos de supervivencia global y tiempo hasta la progresión.Producto del desarrollo de esta línea ha sido la publicación de un artículo en la revista (Theranostics 2017 PMID: 29158814), así como una patente que se encuentra en fase PCT.A partir de estos hallazgos, en 2016 iniciamos una colaboración con el centro oncológico MOFFITT de Tampa (EEUU) para estudiar los ARNs no codificantes largos (lnc-RNAs) y su posible regulación a través de la metilación del ADN en estas líneas celulares.Con este proyecto evaluamos los cambios en la expresión de los lncRNAs y su regulación epigenética a nivel de metilación del ADN, caracterizando dos grupos de lncRNAs diferencialmente regulados en el desarrollo de resistencia a cisplatino, y abriendo así el camino para la identificación de otros nuevos. Fruto de la actividad de esta colaboración se han obtenido resultados altamente innovadores en este campo (Epigenetics PMID: 29436261 y Translational Research 2018, PMID: 30053382), y se mantiene la actividad investigadora centrada en la caracterización de estos novedosos biomarcadores gracias a la financiación apoyada para los proyectos PI21/00145 y Caixa Impulse
3. Identificación de nuevas dianas terapéuticas.En los últimos años también hemos identificado la regulación directa del gen MAFG a través de miR-7 en nuestros modelos experimentales. La función de MAFG está asociada a la detoxificación en situación de estrés oxidativo y nuestros estudios in vitro han demostrado su implicación en la aparición de fenotipos resistentes a cisplatino.Nuestra aproximación traslacional indica que MAFG podría ser un marcador diagnóstico en pacientes con cáncer de pulmón y ovario tratados con quimioterapia basada en platino.Hasta la fecha, esta línea ha proporcionado cuatro artículos (Translational Research 2018, PMID: 30053382; Cell Biosci. 2019 PMID: 31406565; Arch Bronconeumol (Engl Ed). 2020.PMID: 31780284; Antioxidants (Basel).PMID: 32492865) y una patente europea que acaba de ser ampliada a fases nacionales en EEUU y Europa, que describe el uso clínico de MAFG en pacientes con cáncer de pulmón y ovario. Actualmente hemos abordado el estudio y uso de MAFG como diana terapéutica mediante ensayos in vitro e in vivo tras la edición del gen MAFG mediante tecnología CRISPR/Cas9, proyecto financiado por el ISCIII (PI18/00050, P21/000145 ) además de ampliar y validar su uso con el potencial desarrollo de un kit para uso clínico gracias a la obtención de un proyecto RETOS (RTC2019-007229-1) de la convocatoria 2019 y que está en marcha con la colaboración del H. Ramón y Cajal y las empresas Aptus y Atrys.
4. Identificación de biomarcadores en exosomas como biopsia líquida en pacientes con cáncer de pulmón y ovario. Con esta línea pretendemos, a través de una primera aproximación básica, caracterizar y comparar el contenido en proteínas y microRNAs de los exosomas del secretoma de líneas celulares emparejadas de cáncer de pulmón sensibles y resistentes. En el estudio traslacional del proyecto se están validando los candidatos identificados en las líneas celulares en exosomas circulantes procedentes de muestras de pacientes con cáncer de pulmón y ovario, lo que ha dado lugar a diferentes resultados. Por un lado, se han identificado dos miRNAs candidatos con significado pronóstico en esta patología, y por otro, se ha identificado un miRNA con posible valor universal como endógeno capaz de normalizar el valor del contenido del miRNoma exosomal, tanto en individuos sanos como en individuos con diferentes tipos tumorales. Estos resultados han dado lugar a una patente europea que se encuentra en fases nacionales y a la obtención de un proyecto Caixa Impulse Validate para la constitución de una Spin-off, en nuestra institución centrada en el desarrollo de un primer producto RUO para la normalización del contenido exosomal en muestras de sangre humana, además de dos manuscritos en preparación, así como la defensa de la tesis de Julia Jiménez en julio de 2019.
5. Identificación de biomarcadores farmacogenéticos asociados a la eficacia y toxicidad de los tratamientos oncológicos. Dirigido por el Dr. R Rosas. La farmacogenética es el campo del conocimiento que busca identificar variantes genéticas para proporcionar información que permita comprender mejor la respuesta a los fármacos en términos de eficacia y toxicidad, contribuyendo así a la medicina de precisión personalizada. A pesar de los avances en la investigación y desarrollo de nuevos tratamientos contra el cáncer, la eficacia y seguridad de estos fármacos varía mucho de unos pacientes a otros. En este contexto, esta línea de investigación pretende comprender cómo las variaciones genéticas de los individuos pueden influir en la eficacia y toxicidad de los tratamientos contra el cáncer. El uso de biomarcadores farmacogenéticos es una realidad en la práctica clínica habitual y se ha demostrado que mejora la eficacia y reduce los efectos secundarios de los tratamientos, lo que se traduce en una mejor calidad de vida para los pacientes y una reducción de los costes para el sistema sanitario nacional. Nuestro objetivo final es identificar nuevos biomarcadores farmacogenéticos que permitan una mejor selección de los tratamientos oncológicos para cada paciente, impulsando así la medicina del futuro con un enfoque personalizado e individualizado. Esta línea cuenta actualmente con dos proyectos concedidos en convocatorias competitivas públicas (PI22/00128) y privadas (Fundación José Luis Castaño-SEQC), liderados por la Dra. Rocío Rosas.
6. Identificación de patrones de hipermetilación de microARN asociados a un mayor riesgo de desarrollar cáncer de pulmón no microcítico en pacientes con EPOC leve y consumo de tabaco de moderado a alto. En los últimos años ha cobrado especial importancia el posible papel de las alteraciones epigenéticas en el desarrollo de cáncer de pulmón en pacientes con EPOC, mediado por cambios en la actividad de diversos microARNs, pequeñas moléculas de ARN no codificantes (19-25 nucleótidos) con una función reguladora de la expresión génica, que inducen la degradación del ARN mensajero o inhiben su traducción. Por ello, es interesante considerar si pueden existir perfiles de hipermetilación de diferentes microRNAs que se asocien a un mayor riesgo de cáncer de pulmón en pacientes con EPOC, lo que facilitaría una adecuada selección del riesgo para los programas de cribado.Esta línea cuenta en la actualidad con un proyecto, concedido en convocatoria pública competitiva (PI22/001764), bajo la codirección de Olga Pernía Arias.
7. Puesta a punto de técnicas de alto rendimiento a disposición del Sistema Nacional de Salud (SNS). (NGS y Caracterización del estado de metilación del ADN). Implícito en las líneas transversales del grupo y en nuestro compromiso de apoyar la implantación en el SNS de los avances tecnológicos derivados de nuestra actividad investigadora, hemos puesto a punto la caracterización del estado de metilación en las instalaciones de genética del PAZ del ADN mediante el uso de estos nuevos aspectos de la NGS aplicados al campo de la epigenética, tanto desde un enfoque global como limitado a determinadas regiones, para implementar su posible aplicabilidad asistencial en pacientes oncológicos a través de paneles personalizados en tumores sólidos incluyendo glioblastomas, mediante el uso de la tecnología Methylseq y los 850K EPIC-arrays. Asimismo, en estos años hemos puesto a punto el uso de paneles NGS comerciales en estricto cumplimiento de la normativa de calidad para abordar la caracterización del perfil genético de tumores en pacientes con cáncer de pulmón. Gracias a la incorporación a nuestro equipo de la Dra Rocío Rosas, Juan Rodés a partir de 2022, estamos iniciando la fase de implantación hospitalaria, en la que ya hemos probado carreras con varias plataformas de diferentes casas comerciales. Su puesta a punto permitiría su uso tanto para actividades de investigación como su futura aplicabilidad sanitaria, especialmente en la clasificación de tumores cerebrales. Esta actividad está financiada por el Grupo Español de Oncología Transversal y Tumores Huérfanos Raros (Getthi), que acaba de financiar al grupo con un proyecto competitivo para este fin. Dada la experiencia adquirida por el grupo en el uso de datos masivos, hemos podido participar en el proyecto ISIDORE de la UE y hemos iniciado el estudio de matrices bioinformáticas predictivas de respuesta al tratamiento con platino. Pretendemos combinar la información disponible en bases de datos de dominio público con información clínica relevante asociada a nuestros propios resultados experimentales (microarrays de metilación y expresión génica y microRNAs, secuenciación bisulfito, RNAseq y miRNAseq) para generar una matriz predictiva de respuesta al tratamiento. Con estos modelos analíticos pretendemos identificar «marcadores globales» que definan un perfil predictivo para el tratamiento con platino en cáncer de pulmón y ovario basado en el transcriptoma, microRNoma y/o metiloma. Esta línea de investigación está liderada por Carlos Rodríguez Antolín, Bioinformático del grupo.
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