El envejecimiento de la población supone una carga cada vez mayor para la sociedad. Esto se asocia con el aumento de la discapacidad y de enfermedades que tienen un alto impacto en la asistencia sanitaria, en los pacientes y en sus familias. Asimismo, el envejecimiento se asocia a la aparición de diferentes enfermedades neurodegenerativas, entre las que destacan la demencia frontotemporal (DFT), la enfermedad de Parkinson (EP) y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Por ello, el desarrollo de marcadores biológicos avanzados, nuevos fármacos y tecnología adecuada es la clave para establecer un tratamiento para estas enfermedades, lo que constituye actualmente un importante reto social. En nuestro laboratorio estudiamos las bases moleculares de la neurodegeneración. Los proyectos de investigación que desarrollamos tienen un enfoque multidisciplinar que combina investigación básica y traslacional, utilizando técnicas de cultivo celular, modelos murinos y muestras postmortem de pacientes con FTD, EP y ELA.

Esclerosis lateral amiotrófica (ELA): Análisis del transporte de RNA y la traducción de proteínas in situ: ¿implicación de STAUFEN 1/2?
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa mortal que afecta a las motoneuronas de la médula espinal y la corteza cerebral. Los pacientes presentan una pérdida de fuerza y coordinación muscular que progresa progresivamente, impidiendo la realización de las actividades cotidianas. Hasta el momento no existe ningún tratamiento que cure la ELA, por ello en nuestro laboratorio estamos desarrollando varias líneas de investigación que pretenden abordar este reto mediante el diseño y desarrollo de nuevas terapias para el tratamiento de la ELA. Una de las principales características de la ELA es que existen alteraciones en el metabolismo del mRNA y un transporte axonal desregulado. Por este motivo, en un proyecto financiado por FUNDELA, estamos determinando si los agregados de TDP-43 secuestran a las proteínas de unión al ARN, y no les dejan realizar su función, de tal manera que los mRNA no llegan a las conexiones sinápticas y no pueden ser traducidos, provocando que no haya conexión entre la neurona y el músculo, lo que en última instancia conduce a la pérdida de la función muscular. Así pues, estamos estudiando el transporte de los gránulos de RNA y la traducción de proteínas in situ en la ELA, determinando la implicación de las proteínas STAUFEN y TDP-43.

Demencia frontotemporal: Investigación sobre terapias para modular las proteínas TDP-43 y TAU asociadas a la neurodegeneración
La demencia frontotemporal (DFT) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva de aparición temprana que se caracteriza principalmente por la degeneración neuronal en los lóbulos frontal y temporal seguida de atrofia del hipocampo. La FTD es la segunda causa de demencia en pacientes adultos y la más frecuente en pacientes menores de 65 años. Desde el punto de vista molecular, la FTD se caracteriza principalmente por agregados de las proteínas TAU o TDP-43. También existe una desregulación de la homeostasis redox y una neuroinflamación crónica de bajo grado. Actualmente, no existe ningún tratamiento eficaz aprobado para la FTD que pueda modular el curso de la enfermedad. En los últimos años, hemos identificado el factor de transcripción NRF2 como un factor clave para limitar el proceso neurodegenerativo. NRF2 tiene un espectro de acción muy amplio en diferentes procesos celulares. Por lo tanto, nuestro objetivo es reutilizar el uso del dimetil fumarato para el tratamiento de pacientes con FTD, ya sea TAU o TDP-43, y pensamos que sería de gran beneficio para estos pacientes que actualmente carecen de tratamiento para frenar el proceso degenerativo.

La modulación del receptor cannabinoide CB2 como nueva estrategia terapéutica para proteger frente a la neurodegeneración de la DFT dependiente de TAU
La proteína TAU es el principal componente de los depósitos filamentosos intracelulares que definen una serie de enfermedades neurodegenerativas denominadas tauopatías. En general, las tauopatías se caracterizan por alteraciones de la plasticidad sináptica, muerte celular, proteinopatía y neuroinflamación. A pesar de los enormes esfuerzos por encontrar una cura para estas enfermedades, aún no existe un tratamiento eficaz. Por eso, en mi laboratorio afrontamos este reto con dos enfoques diferentes. En nuestro laboratorio hemos demostrado in vitro e in vivo que las neuronas con acumulación de TAU inducen la expresión del receptor cannabinoide CB2, lo que potencia la neurodegeneración. Por ello, en una primera aproximación nos centramos en el estudio de la modulación farmacológica del receptor CB2 y sus efectos sobre la neurodegeneración inducida por TAU, con un proyecto financiado por la Fundación Tatiana Pérez de Guzmán el Bueno (2021-2024). Actualmente no existen biomarcadores específicos para las tauopatías que permitan un pronóstico/diagnóstico de estas enfermedades.

Función diferencial de las mitocondrias en la proteína α-sinucleína dependiente de neuronas y astrocitos en la enfermedad de Parkinson
La enfermedad de Parkinson (EP) es la enfermedad neurodegenerativa más prevalente con alteraciones motoras caracterizadas por la degeneración de las neuronas dopaminérgicas (DA) de la sustancia negra y la acumulación de agregados proteicos en los llamados cuerpos de Lewy, donde la proteína más abundante es la alfa-sinucleína (α-SYN). Además del proceso neurodegenerativo y la acumulación de proteínas, la EP se caracteriza por una inflamación crónica de bajo grado y estrés oxidativo, que se asocian a alteraciones mitocondriales. La EP se ha abordado predominantemente desde un punto de vista centrado en las neuronas, sin tener en cuenta otros tipos celulares, como los astrocitos, que forman parte de la sinapsis tripartita. Pero no podemos descartar que la dinámica y la función mitocondrial también puedan estar alteradas en los astrocitos y de forma diferente a las neuronas DAérgicas, contribuyendo a la aparición y propagación de la enfermedad. Por lo tanto, en este proyecto de investigación pretendemos abordar la hipótesis de que la dinámica y la función mitocondrial pueden ser diferentes entre neuronas y astrocitos en la EP asociada a α-SYN.