Presentación    
TERAPIAS EXPERIMENTALES Y BIOMARCADORES EN CÁNCER
Composición
Nombre
Cargo
Institución
María Inmaculada Ibáñez de Cáceres
Investigadora Senior (Contrato Miguel Servet- Tipo 2)
Jefe de Laboratorio
Hospital Universitario La Paz
Javier de Castro Carpeño
Jefe de Sección de Oncología
Profesor Asociado
Hospital Universitario La Paz
Universidad Autónoma de Madrid
Cristóbal Belda Iniesta
Facultativo Especialista de Área en Oncología
Hospitales de Madrid
Jaime Carrillo García
Investigador Postdoctoral
IIB "Alberto Sols"
María Isabel Esteban Rodríguez
Facultativo Especialista de Área en Anatomía Patológica
Hospital Universitario La Paz
María Galardi Castilla
Investigadora Predoctoral
IIB "Alberto Sols"
Julia Jiménez Hernández
Investigadora Predoctoral
Universidad Autónoma de Madrid
Cristina Manguán García
Técnico de Laboratorio
IIB "Alberto Sols"
Olga Pernía Arias
Técnico de Laboratorio (Contrato PTA)
Hospital Universitario La Paz
Rosario Perona Abellón
Profesora de Investigación
IIB "Alberto Sols"
Verónica Pulido Sanz
Investigadora Predoctoral
Hospital Universitario La Paz
Garcilaso Riesco Eizaguirre
Facultativo Especialista de Área en Endocrinología y Nutrición
Hospital Universitario La Paz
Carlos Rodríguez Antolín
Bioinformático Contratado
Hospital Universitario La Paz
Rocío Rosas Alonso 
Farmacéutica Interna Residente
Hospital Universitario La Paz
Isabel Sánchez Pérez
Profesora Contratada Doctor
Universidad Autónoma de Madrid
Leandro Sastre Garzón
Investigador Científico
IIB "Alberto Sols"
Javier Andrés Soto
Investigador Predoctoral 
Universidad Autónoma de Madrid
Olga Vera Puente
Investigadora Predoctoral
Hospital Universitario La Paz
Objetivo Estratégico
Nuestro grupo de investigación se centra en el estudio de los mecanismos genéticos y epigenéticos implicados en la resistencia a los fármacos quimioterapéuticos en diferentes tipos tumorales.
El principal problema clínico asociado al tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) y de ovario es la frecuencia con que estos tipos tumorales desarrollan resistencia a los agentes quimioterápicos con los que se tratan en primera línea. Nuestros trabajos experimentales han abordado este problema siguiendo diferentes estrategias. En primer lugar identificando nuevas dianas implicadas en las respuestas al fármaco Cisplatino en líneas celulares tumorales, y posteriormente en una aproximación traslacional con muestras de pacientes, en las que se ha valorado la respuesta clínica.
Una de estas dianas, IGFBP-3 presenta una metilación específica en células tumorales de pulmón resistentes al tratamiento con quimioterapia, lo que permite seleccionar que subgrupo de pacientes tienen mayor posibilidad de respuesta terapéutica a este fármaco. Además, nuestro grupo ha presentado un panel diagnóstico que introduce cuatro posibles parámetros que pueden verse afectados durante el desarrollo de resistencia.
Cuando un tumor presenta dos de estos parámetros alterados podemos predecir con un 90% de especificidad y 84% de sensibilidad su resistencia al tratamiento. Como consecuencia de este trabajo y posteriores resultados de la investigación, se ha presentado una patente de una sonda que identifica dos posiciones que se metilan en fenotipos resistentes y aumentan la sensibilidad de detectar dicha alteración epigenética en una célula frente a 10.000 que no la presenten. Esta técnica permite identificar pacientes sensibles a quimioterapia o a un tratamiento combinado con quimio-radioterapia.
Otra de las dianas identificadas por nuestro grupo es MKP1, una fosfatasa de doble especificidad que se expresa en altos niveles en biopsias de CPNM en estadios tempranos asociados con progresión tumoral.
Por otra parte, también desarrollamos estrategias para reactivar la actividad de la telomerasa en las células humanas con defectos en esta enzima y senescencia prematura. La identificación de un elemento supresor genético (ESG) denominado GSE.24-2, permite recuperar la actividad de la telomerasa en las células con disqueratosis congénita ligada al cromosoma X, una enfermedad rara, que afecta principalmente a niños y que se caracteriza por la insuficiencia de la médula ósea y otros defectos asociados con una disminución en la actividad de la enzima.
Este péptido ha sido aceptado como medicamento huérfano recientemente y ha recibido un premio por parte de la Comunidad de Madrid como mejor patente del año.
Líneas de investigación
Nuestra investigación se enfocó en dos áreas distintas:
• Mecanismos genéticos y epigenéticos involucrados en la resistencia a los fármacos quimioterapéuticos. La resistencia a los fármacos es un problema crucial en la práctica clínica. Hemos utilizado varias estrategias para abordar este problema, tales como identificar nuevos objetivos involucrados en la respuesta a los fármacos y estudiar sus alteraciones en muestras humanas. Además, hemos identificado los cambios epigenéticos en los genes supresores de tumores asociados con la resistencia a las drogas y los nuevos inductores de genes de inestabilidad cromosómica asociada  con la respuesta a los fármacos.
Hemos identificado varios objetivos involucrados en la resistencia a los compuestos derivados del platino en cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC, por sus siglas en inglés). Uno de esos objetivos, MKP1, es una fosfatasa específica dual expresada a altos niveles en biopsias de una etapa temprana de NSCLC y también está asociada con la progresión del tumor de esta enfermedad. Hemos trabajado en vistas de la identificación de marcadores epigenéticos resistentes al platino (genes y microRNA) para un diagnóstico de cáncer no invasivo en NSCLC. Al utilizar las técnicas de reactivación de expresión y genómica hemos encontrado un gen cuyo promotor está metilado en las biopsias de NSCLC y predice la resistencia a la cisplatina con una especificidad del 80%. Hemos descubierto una combinación basada en la terapia en el tratamiento secuencial de las células cancerígenas gástricas con taxol seguido de cisplastina, lo cual induce a la catástrofe mitótica e incrementa la muerte celular.
• Estrategas para reactivar la actividad de la telomerasa en células humanas con defectos en telomerasa y senectud prematura.
Hemos detectado un elemento supresor genético (GSE, por sus siglas en inglés) denominado 24-2 que una vez expresado en las células humanas, es capaz de recuperar la actividad de la telomerasa y promover la supervivencia a la cisplatina. Este GSE corresponde a un fragmento interno del disquerina, una proteína que es parte del complejo de la telomerasa.
La expresión de este GSE reactiva la actividad de la telomerasa en las células con disquerastosis congénita ligada al cromosoma X, una enfermedad que se caracteriza por la insuficiencia de la médula ósea y varios otros defectos asociados con una disminución en la actividad de la telomerasa.
Investigación traslacional:
• Identificación de biomarcadores genéticos y epigenéticos predictivos en la aparición de la resistencia al cáncer y nuevos objetivos terapéuticos en NSCLC y en el cáncer de ovarios
• Definición de un nuevo panel de biomarcadores para la predicción de la respuesta a la quimioterapia en NSCLC
• Identificación de nuevos microRNA implicados en la respuesta a la quimio radioterapia en el cáncer de pulmón y de ovarios, así como en enfermedades raras como biomarcadores para uso clínico
• Estudio de los mecanismos de resistencia a la quimioterapia en el cáncer: el papel de las células madre tumorales en la respuesta a la quimioterapia en el cáncer de pulmón no microcítico
• Desarrollo de nuevas estrategias para el tratamiento de enfermedades de telomerasa defectuosa